İmmünoterapi Nedir? İmmünoterapi Kansere Karşı Nasıl Etki Eder?

İmmünoterapi, kanserle mücadelede kullanılan yeni bir tedavi yöntemidir. Bu yöntem, hastanın kendi bağışıklık sistemini güçlendirerek kanser hücrelerine karşı savaşmasını sağlar. Özellikle baş ve boyun kanserleri gibi yüksek mutasyon yüküne sahip kanser türlerinde başarı göstermiştir. 2013 yılında bilim dünyasında yılın atılımı olarak kabul edilen bu tedavi, spesifik tümör antijenlerini hedef alır.

Bağışıklık Sisteminin Yapısı ve İşleyişi

Bağışıklık sistemi, vücudu patojenlere karşı koruyan karmaşık bir yapıya sahiptir. İki ana bölümden oluşur:

Doğuştan gelen bağışıklık sistemi:

• Dendritik hücreler
• Doğal öldürücü hücreler (NK)
• Makrofajlar
• Nötrofiller
• Eozinofiller
• Bazofiller
• Mast hücreleri

Bu hücreler, herhangi bir öncül uyarıma gerek kalmadan yabancı antijenlere karşı hızlı bir şekilde tepki gösterir. Öte yandan, kazanılmış bağışıklık sistemi daha özelleşmiş bir savunma sunar. B lenfositleri, CD4+ yardımcı T lenfositleri ve CD8+ sitotoksik T lenfositleri, antijen sunan hücreler tarafından aktive edilir. Bu sistem, antijenlere özgü tepkiler geliştirerek daha uzun süreli koruma sağlar. Her iki sistem de birbirini tamamlayıcı şekilde çalışarak vücudu enfeksiyonlardan korur.

İmmünoediting: Kanserle Savaşta Bağışıklık Sisteminin Üç Aşamalı Rolü

İmmünoediting, vücuttaki bağışıklık sisteminin tümör hücreleri ile olan etkileşimini tanımlayan bir süreçtir. Bu süreç üç aşamada gerçekleşir. Her aşama, kanserin gelişiminde ve bağışıklık yanıtında kritik roller oynar. İlk olarak eliminasyon aşaması gelir. Bu aşamada, doğuştan gelen bağışıklık mekanizmaları aktive olur ve tümör hücrelerini tanıyıp yok etmeye çalışır.

• Tümör antijenlerinin dendritik hücreler (DC) tarafından tanınması
• Aktive edilen T-hücrelerinin tümör hücrelerine saldırması

İkinci aşama olan denge, eliminasyon sürecinden kurtulan tümör hücrelerinin bağışıklık sistemi ile uzun süreli bir dengede kalmasını ifade eder. Bu dönemde, tümör hücreleri büyüyemez ancak tamamen yok edilemezler.

Son aşama kaçıştır. Tümör hücreleri, bağışıklık tepkilerini baskılayarak ve kontrol mekanizmalarından kaçarak büyümeye ve yayılmaya başlar. Bu aşama, tümörün ilerlemesine ve metastaz yapmasına yol açar. Her aşama, immünoterapinin hedef alabileceği potansiyel müdahale noktalarını sunar ve bu sayede daha etkili kanser tedavilerinin geliştirilmesine katkı sağlar.

HNSCC İmmün Kaçış Stratejileri

Baş ve boyun yassı hücreli kanseri, immünosupresif özellikleriyle bilinir. Tümör, bağışıklık sisteminden kaçmak için kendi mikroçevresini aktif olarak şekillendirir. Bu süreç, çeşitli sinyal molekülleri ve hücre tiplerinin tümör tarafından manipüle edilmesini içerir. Tümör hücreleri, sitokinler aracılığıyla hem doğuştan gelen hem de kazanılmış immün sistem kollarını etkileyerek immün toleransı artırır. Bu durum, tümörün bağışıklık sistemine karşı gizlenmesine olanak tanır. İmmünoterapi bu mekanizmaları hedef alarak, tümörün bağışıklık sisteminden kaçışını engellemeye çalışır. Bu strateji, kanserle mücadelede önemli bir avantaj sağlar. Tümörle savaşta yeni yollar sunar.

Tümör Kaynaklı Baskılayıcı Mekanizmalar ve Hücresel Etkileşimler

Baş ve boyun yassı hücreli kanserleri, immün yanıtı baskılamak için çok yönlü stratejiler geliştirir. Bu kanser türü, özellikle T hücrelerinin büyümesini ve işlevselliğini engelleyen sitokinler üretir. Bu sitokinler arasında büyüme faktörü beta ve interlökin-6 gibi bileşenler bulunur. Tümör hücreleri aynı zamanda lokal besin kaynaklarını tüketir ve triptofanın parçalanmasından sorumlu olan indolamin 2,3-dioksijenaz enzimini aşırı üretimle T hücre aktivitesini azaltır. Ek olarak:

Tümör hücreleri tarafından salgılanan eksozomlar, baskılayıcı moleküllerle zenginleştirilmiştir.

• Bu moleküller arasında siklooksijenaz-2 ve TGF-β yer alır.
• Eksozomlar, CD8+ T hücrelerinin ölümünü teşvik ederken, CD4+ T hücrelerinin çoğalmasını engeller.
• Aynı zamanda düzenleyici T hücrelerinin artışına ve NK hücre fonksiyonlarının bozulmasına neden olur.

Baş ve boyun kanserleri, immün kaçış için önemli olan HLA modülasyon mekanizmaları da dahil olmak üzere, antijen işleme ve sunumu ile ilişkili genlerde değişikliklere neden olur. Bu kanser türü, bağışıklık yanıtlarını modüle edebilen ve işe alan çeşitli hücre popülasyonları ile etkileşir:

• Düzenleyici T hücreleri,
• Miyeloid kaynaklı baskılayıcı hücreler,
• Tümörle ilişkili makrofajlar,
• Kanserle ilişkili fibroblastlar.

Bu hücreler, tümörün desteklediği mikro çevreye katkıda bulunarak kanserin ilerlemesini kolaylaştırır.

Bağışıklık Kontrol Mekanizmaları ve İmmünoterapi

Sağlıklı bir bağışıklık sistemi, vücuda zarar vermeden hastalıklarla mücadele edebilmek için kontrol altında tutulmalıdır. Bağışıklık sistemini düzenleyen en önemli unsurlardan biri kontrol noktası molekülleridir. Bu moleküller, immün tepkilerin aşırıya kaçmasını önleyerek otoimmün reaksiyonların ve kronik inflamasyonun engellenmesinde kritik rol oynar. İmmünoterapide ise bu kontrol noktası mekanizmalarının manipüle edilmesi esas alınır. İmmünoterapinin iki ana dalı şu şekilde ayrılır:

• Aktif İmmünoterapi: Bu yöntem, bağışıklık sistemini doğrudan aktive ederek çalışır. Tümörle ilişkili antijenlere odaklanır ve bu antijenler vücut tarafından yabancı olarak algılanır.
• Pasif İmmünoterapi: Standart antikanser yanıtlarını güçlendirmek için monoklonal antikorlar, lenfositler ve sitokinler kullanılır. Bu süreçte doğrudan bağışıklık hücreleri takviye edilir.

İmmünoterapi uygulamalarında kontrol noktası inhibitörleri öne çıkar. Bunlar arasında PD-1, CTLA4 ve LAG-3 reseptörleri bulunur. Bu reseptörlerin blokajı, kanserle mücadelede bağışıklık hücrelerinin etkinliğini artırarak tümör hücrelerine karşı mücadelede yeni bir pencere açar.

İmmünoterapi Türleri

Adoptif Hücre Tedavisi olarak bilinen ACT, kanserle mücadelede çığır açan yöntemlerden biridir. Bu tedavi, özellikle T hücrelerini kullanarak tümöre karşı bağışıklığı güçlendirir. T hücreleri, genetik mühendislik yöntemleriyle modifiye edilerek tümörü tanıyacak şekilde tasarlanır. Bu işlem, tümör içi lenfositlerden yararlanarak gerçekleştirilir. T hücrelerinin bu şekilde kullanılması, kanser hücrelerini hedef alarak onları etkisiz hale getirmeye yöneliktir. Tedavi, genişletilmiş T hücre sayısının transferini içerir ki bu da kansere karşı etkili bir savunma mekanizması oluşturur. Böylece ACT, birçok kanser türüne karşı potansiyel olarak küratif bir seçenek sunar.

Adaptif Hücre Tedavisi Seçenekleri

Kanserle mücadelede kullanılan adaptif hücre tedavisi yöntemlerinden biri Tümör İnfiltratif Lenfosit Tedavisi’dir. Bu yöntemde, kanserli dokudan alınan lenfositler özel bir işlemden geçirilir. Bu hücreler laboratuvarda çoğaltıldıktan sonra hasta vücuduna geri verilir. Bu sayede vücudun kansere karşı savunması güçlendirilmiş olur.

• İkinci bir yöntem olan Mühendislik T-hücre Reseptör Tedavisi ile T hücrelerine genetik mühendislik yardımıyla yeni reseptörler eklenir.
• Bu hücreler, spesifik kanser antijenlerini tanıyarak etkili bir şekilde hedef alabilir.

Son olarak, Kimerik Antijen Reseptörü T-hücre Tedavisi modern immünoterapide önemli bir yer tutar.

• Bu tedavide, T hücrelerinin yüzeyine kimerik antijen reseptörleri eklenir ve bu reseptörler direkt antijen tanıyabilir.
• Böylece, T hücreleri, antijen sunucu hücrelere bağımlı kalmadan aktive olabilir.

Her üç tedavi yöntemi de kanserle mücadelede etkili sonuçlar sunar ve immünoterapi alanında önemli ilerlemeler sağlar.

İmmün Kontrol Noktası Blokajı ve Kanser Tedavisi

İmmün kontrol noktası inhibitörleri, kanserle mücadelede önemli bir rol oynar. T-hücrelerin etkinliğini artırarak, kanser hücrelerinin immün sistem tarafından tanınmasını ve yok edilmesini sağlar. Bu tedavi, özellikle abartılı bağışıklık yanıtlarını önlemek için vücutta doğal olarak bulunan kontrol noktalarını hedef alır. Kanser hücreleri, bu kontrol noktalarını manipüle ederek bağışıklık sisteminden kaçabilir. Ancak monoklonal antikorlar kullanılarak bu kontrol noktaları bloke edilebilir, böylece immün yanıtın tümör hücrelerine karşı etkinliği artırılır. En çok kullanılan monoklonal antikorlar şunlardır:

• Anti-CTLA-4 antikorları, örneğin Ipilimumab
• Anti-PD-1 antikorları, örneğin Nivolumab ve Pembrolizumab

Bu tedavi yöntemi, tümör mikroçevresinde aşırı ifade edilen inhibitör kontrol noktalarını hedef alarak tümör-promote edici immünosüpresyonu azaltır. Bu yaklaşım, özellikle ileri evre kanser hastalarında umut vaadeden sonuçlar göstermiştir.

Monoklonal Antikorlar ve Hedeflenen Tedaviler

Monoklonal antikorlar (MoAb’lar), kanser tedavisinde aktif bağışıklığın bir biçimidir. Kanser hücrelerinde bulunan belirli antijenleri hedef alarak etki gösterirler. Bu antikorlar iki biçimde bulunabilir: konjuge edilmemiş ya da sitotoksik ilaçlarla konjuge edilmiş. Kanser hücrelerinin üzerinde doğrudan yıkıcı etki yaratmak üzere tasarlanmışlardır. Özellikle baş ve boyun kanserlerinde, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aşırı ekspresyon gösterir. Bu durum, tümör hücrelerinin çoğalmasını, damar oluşumunu ve kanserin yayılmasını teşvik eder. Cetuximab ve panitumumab gibi antikorlar, EGFR’yi hedef alarak kanserin bu mekanizmalarını baskılarlar. Ayrıca bu antikorlar:

• Cetuximab: Fare-insan kimera IgG1 antikoru olarak EGFR’yi hedefler.
• Panitumumab: Tamamen insan kaynaklı IgG2 antikoru olarak EGFR’ye yönelik tasarlanmıştır.

Bu antikorlar, baş ve boyun kanserlerinin tedavisinde kullanıldığında hem tek başına hem de radyoterapiyle kombinasyon halinde oldukça etkilidir. HNSCC’ye karşı umut verici diğer hedef antijenler arasında şunlar bulunur:

• Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF)
• VEGF reseptörü
• İnsülin benzeri büyüme faktörü reseptörü

Bu antijenlerin hedeflenmesi, kanser tedavisinde monoklonal antikorların rolünü daha da önemli kılar.

Onkolitik Virüslerle Kanser Tedavisi

Onkolitik virüs tedavisi, kanser hücrelerine özgü virüsleri kullanarak tedavi sağlar. Bu yöntemde genetik olarak değiştirilmiş virüsler tümör hücrelerini enfekte eder. Virüslerin bu etkisi, tümör hücrelerinin yok olmasına ve bağışıklık sistemini aktive eden bir ortamın oluşmasına neden olur. Özellikle viral enfeksiyonun yol açtığı sitopatik etkiler, tümör dokusundaki hücre ölümlerini tetikler. Bu süreçte, sistemik bir antitümör bağışıklık yanıtı da teşvik edilir.

• Virüslerin İşlevi: Tümör hücrelerini enfekte eder ve içinde çoğalır.
• Sitopatik Etkiler: Tümör hücrelerinin yok olmasını sağlar.
• Bağışıklık Yanıtı: Sistemik antitümör bağışıklığını artırır.

2015 yılında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi ilk onkolitik virüs tedavisini onayladı. Herpes simpleks virüsünden türetilen bu tedavi, ileri evre melanom hastaları için umut vaat eden sonuçlar sunmuştur. Tedavi, özellikle ameliyat edilemeyen veya metastatik melanomları hedef alır. Onkolitik virüsler, kanserle mücadelede önemli bir rol oynar ve bağışıklık sistemi üzerinden etki eder.

Kanser Aşıları ve İmmünoterapinin Rolü

Kanser aşıları, immünoterapide kullanılan önemli araçlardır ve iki ana türde sınıflandırılır: profilaktik ve terapötik. Profilaktik aşılar, kanser gelişimini önlemek amacıyla sağlıklı bireylerde uygulanır. Bu aşılar, özellikle kansere neden olabilen virüslerin erken dönemde tanınmasını ve yok edilmesini hedefler. Amerika Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış önemli profilaktik aşılar şunlardır:

• Hepatit B virüsüne karşı aşı, hepatoselüler karsinom riskini azaltır.
• Gardasil, rahim ağzı kanserinin çoğuna neden olan insan papilloma virüsüne (HPV) karşı koruma sağlar.

Terapötik kanser aşıları ise mevcut kanserle mücadelede kullanılır. Kanser hastalarının bağışıklık sistemlerini güçlendirerek, kanser hücrelerine karşı savaşmalarını sağlar. Terapötik aşılar, içeriklerine göre farklı kategorilere ayrılır:

• Tümör hücrelerine veya bağışıklık hücrelerine dayanan aşılar
• Protein veya peptid bazlı aşılar
• Genetik materyal içeren (DNA, RNA) aşılar

Bu kapsamda onaylanmış terapötik kanser aşılarına örnek olarak, erken evre mesane kanseri tedavisinde kullanılan Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ve metastatik kastrasyon dirençli prostat kanseri tedavisi için sipuleucel-T verilebilir. Sipuleucel-T, prostat kanserinde yaygın olarak bulunan prostatik asit fosfataz antijenine karşı bağışıklık tepkisi oluşturarak etki gösterir.

Sitokinlerin Rolü ve Etkileri

Sitokinler, bağışıklık sistemi hücrelerinin iletişim ağını oluşturan ve tümörle mücadelede önemli rol oynayan moleküllerdir. Bu proteinler, hücreler arasında mesajlar göndererek bağışıklık tepkisini düzenler ve tümör antijenlerine karşı etkili bir savunma mekanizması kurar. Bağışıklık sistemi homeostazının korunmasında hayati önem taşıyan bu moleküler haberciler, özellikle iki sitokin türü ile kansere karşı savaşta öne çıkmaktadır:

Interferon α (IFN α): Renal hücreli karsinom ve evre 3 melanom tedavisinde kullanıldığında, tümörlerde gerileme sağlamıştır. Tümör kontrol mekanizmalarında çok yönlü işlevlere sahip olup, hücre yaşlanmasını ve apoptozisini teşvik ederken aynı zamanda dendritik hücrelerin olgunlaşmasını destekler ve T hücresi sitotoksisitesini artırarak güçlü antitümör yanıtlarını destekler.

İnterlökin-2 (IL-2): Metastatik melanom tedavisinde FDA tarafından onaylanmıştır. Bu sitokin, NK hücrelerinin ve tümör infiltre eden lenfositlerin (TIL) seviyesini artırarak, etkilenen bölgede bağışıklık tepkisini güçlendirir. IL-2’nin perilinfatik uygulaması HNSCC hastalarının sağkalım oranlarını iyileştirmiştir ve monoklonal antikor tedavisi gören hastalarda tümör reaktif T hücrelerinin artışına katkıda bulunmuştur.

Bu sitokinlerin uygulanması, özellikle yüksek riskli kanser türlerinde tedavi yöntemlerinin etkinliğini artırarak hastalar için umut vadeden sonuçlar sunmaktadır.

Kaynakça:

https://www.oaepublish.com/articles/2394-4722.2019.32

https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2018.9219